2024年5月23日，由北京健康促進(jìn)會(huì)聯(lián)合一味書(shū)院及多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)主辦的《MDT月月壇（第4期）—皰病知多少》于線上成功舉行。本次論壇由武漢市第一醫(yī)院陳柳青教授擔(dān)任大會(huì)主席，武漢市第一醫(yī)院陳金波教授擔(dān)任主持及講課嘉賓，四川大學(xué)華西醫(yī)院周興麗博士作為講課嘉賓，山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院楊寶琦擔(dān)任討論嘉賓。
陳柳青教授致辭嘉賓
陳柳青教授表示非常高興與各位專(zhuān)家、同道線上相聚，介紹了線上參與的皰病專(zhuān)家以及目前自身免疫性大皰性皮膚?。ˋIBD）在臨床面臨的問(wèn)題及挑戰(zhàn)，指出該疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，治療周期長(zhǎng)，藥物及疾病的危害性較大，需結(jié)合多個(gè)方面的檢查才能進(jìn)行分類(lèi)及確診，屬于皮膚科危重癥疾病，需皮膚科臨床引起重視，其診斷前景還需皮膚臨床專(zhuān)家的共同研究及努力，最后陳柳青教授預(yù)祝本次大會(huì)舉辦圓滿成功。
陳金波教授演講嘉賓
講題：自身免疫性大皰性皮膚病實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及臨床應(yīng)用思考
陳金波教授首先介紹了自身免疫大皰性皮膚?。ˋIBD）的概念、疾病分類(lèi)以及引起該疾病血清中針對(duì)皮膚連接結(jié)構(gòu)的（橋粒、半橋粒）抗體，他介紹AIBD可分為表皮內(nèi)和表皮下水皰疾病，分類(lèi)取決于靶抗原以及水皰發(fā)生的位置，不同AIBD的鑒別需結(jié)合臨床表現(xiàn)、病理、DIF、IIF、ELISA及免疫印跡的結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，特別是DIF和IIF，需要觀察熒光產(chǎn)生的部位、判斷抗體的滴度、同時(shí)需要區(qū)分產(chǎn)生抗體的免疫球蛋白類(lèi)型，找到致病抗體最為關(guān)鍵。
陳教授指出IIF方法學(xué)可根據(jù)檢測(cè)靶抗原的不同而選擇不同的底物，其中猴食管對(duì)PV的診斷敏感性更高；兔唇豚鼠食道底物對(duì)PF更敏感，80%的PE患者ANA陽(yáng)性而dsDNA陰性；鼠膀胱底物存在橋粒斑蛋白，主要用于篩選PNP；猴食管對(duì)于BP的敏感度為80%-90%，診斷LABD兒童的陽(yáng)性率為80%,成人約30%；他指出IIF有一定的局限性，由于人為判讀結(jié)果有一定主觀性以及DIF和IIF的模型相似，只能進(jìn)行大致的區(qū)分，很難確認(rèn)是哪一類(lèi)種疾病，他建議臨床可以通過(guò)生物芯片馬賽克技術(shù)（一步法）進(jìn)行抗體的篩查、確認(rèn)一步到位，也可以通過(guò)先篩查再分類(lèi)（多步法）的策略，達(dá)到疾病確認(rèn)的目的。
在臨床應(yīng)用方面，他結(jié)合自身研究及臨床多個(gè)病例，指出:
1、抗體的結(jié)果可與臨床癥狀不符，可能與其不同表位，表位擴(kuò)展，抗體類(lèi)型等有關(guān)；
2、落葉型天皰瘡可出現(xiàn)膿皰癥狀，可以通過(guò)免疫病理及抗體檢測(cè)排除IgA天皰瘡；
3、表皮下水皰同時(shí)基底膜帶陽(yáng)性不一定都是BP，可以通過(guò)抗體檢測(cè)進(jìn)一步明確是否為抗VII型膠原或?qū)诱尺B蛋白γ1等相關(guān)的自身免疫性表皮下大皰??；
4、BP180NC16A陰性的BP需考慮是否可能為其他表位導(dǎo)致的BP（如DPP4i-BP），可通過(guò)做IIF、BP180全長(zhǎng)-ELISA或WB來(lái)證實(shí)。DPP4i-BP的抗BP180抗體主要為非NC16A表位，表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞更少；
DSG3/DSG1/BP180-ELISA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)合HSV檢測(cè)有助于鑒別AIBD合并HSV感染，從而給予正確治療。
周興麗博士演講嘉賓
講題：類(lèi)天皰瘡病例分享
周興麗博士主要帶來(lái)了兩例類(lèi)天皰瘡病例分享：
病例1是一例多形紅斑樣類(lèi)天皰瘡病例，臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為反復(fù)咽喉疼痛、頭頸部軀干四肢紅斑、水皰形成，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“類(lèi)天皰瘡”，治療后患者病情控制不佳，遂就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院。予患者完善相關(guān)檢查，胸部皮膚組織病理提示符合多型紅斑病理改變，直接免疫熒光（DIF）提示基底膜帶線狀I(lǐng)gG（+）、C3（+）沉積，余抗Dsg1、Dsg3、BP180抗體、血常規(guī)、肝腎功能、傳染性指標(biāo)以及免疫指標(biāo)的篩查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，考慮該患者為多形紅斑樣類(lèi)天皰瘡。目前該患者使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑療效不佳，后續(xù)考慮調(diào)整治療方案。結(jié)合患者組織病理（見(jiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞壞死、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等），DIF見(jiàn)補(bǔ)體C3沉積等，生物制劑：如TNF-α抑制劑可作為選擇。此外，該患者常規(guī)皰病相關(guān)抗體檢測(cè)陰性，可考慮進(jìn)一步完善免疫印跡等檢查，尋查致病靶抗原。
病例2是一例抗P200類(lèi)天皰瘡?fù)瑫r(shí)伴有單純皰疹病毒感染的患者?；颊吲R床表現(xiàn)為口腔反復(fù)出現(xiàn)紅斑、水皰、糜爛，伴軀干、四肢受累，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮診斷為“大皰性類(lèi)天皰瘡”，予糖皮質(zhì)激素等治療病情好轉(zhuǎn)，后皮損反復(fù)，遂就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院。予患者完善相關(guān)檢查，左手臂皮膚組織病理提示，表皮下水皰的形成，伴真皮淺層間質(zhì)水腫、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、血管增生。DIF（胸部）結(jié)果顯示基底膜帶線狀I(lǐng)gG（+）、C3（+）、IgA（+）、IgM（-）沉積；間接免疫熒光（IIF）結(jié)果提示抗表皮基底膜帶抗體IgG（+）、IgA（+）；鹽裂間接免疫熒光（ssIIF）提示抗真?側(cè)IgG（+）、IgA（+）；應(yīng)?免疫印跡法，抗真?抽提物200 kD/ Laminin γ1（IgG）?身抗體陽(yáng)性；應(yīng)?RP-111免疫印跡法，anti-Laminin γ1（IgG/IgA）?身抗體陽(yáng)性；此外患者單純皰疹病毒I/II IgG和IgM均陽(yáng)性，CD4細(xì)胞和B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)升高，余抗Dsg1、Dsg3、BP180、BP230抗體檢測(cè)、血常規(guī)、肝腎功、傳染性疾病以及免疫球蛋白等檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫熒光、免疫印跡等結(jié)果，最終診斷該患者為P200類(lèi)天皰瘡合并單純皰疹病毒感染。
治療方面，患者前期使用強(qiáng)的松20mg/day、伐昔洛韋500mg/day等治療后口腔糜爛好轉(zhuǎn)，然而在強(qiáng)的松減量至10mg/day時(shí)患者病情再次出現(xiàn)反復(fù)。由于該患者前期已在外用使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療，于我院就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)典型的Cushing綜合征表現(xiàn)，同時(shí)患者自身抗拒激素加量也拒絕加用免疫抑制劑治療意愿強(qiáng)烈。結(jié)合P200類(lèi)天皰瘡病是一種組織病理表現(xiàn)為表皮下水皰形成伴大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的疾病，JAK抑制劑在一定程度上可抑制中性粒細(xì)胞增殖，最終與患者溝通取得患者同意后，予患者在強(qiáng)的松10mg/day的基礎(chǔ)上加用托法替布10mg/day。治療隨訪4周后患者口腔皮損得到明顯改善，后續(xù)隨訪患者病情穩(wěn)定。周興麗博士也對(duì)該病例進(jìn)行了總結(jié)并進(jìn)行了報(bào)道（The Journal of dermatology vol. 50,10（2023）: e354-e356.）。
最后周博士基于類(lèi)天皰瘡患者臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大、不同類(lèi)型類(lèi)天皰瘡靶抗原復(fù)雜多變，目前抗體診斷的局限性以及該疾病受累器官的多重性，提出了類(lèi)天皰瘡多學(xué)科會(huì)診門(mén)診（MDT）的重要性。MDT能夠?qū)Π橛衅渌掀じ采w器官，如眼睛、咽喉、消化道等受累的類(lèi)天皰瘡患者實(shí)現(xiàn)多學(xué)科聯(lián)合討論，達(dá)到早期、及時(shí)治療，防止重要功能器官致殘致畸發(fā)生的目的。
【專(zhuān)家觀點(diǎn)薈萃】
問(wèn)題1：對(duì)于天皰瘡的診斷，除了臨床病理、直接熒光、是否還有更好的手段?
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院楊寶琦教授：
楊教授表示，對(duì)于表皮內(nèi)水皰的AIBD的診斷目前不太困難，臨床需要高度關(guān)注的是副腫瘤性天皰瘡（PNP），該疾病在診斷的過(guò)程中需注意患者腫瘤的篩查。
對(duì)于表皮下水皰的AIBD，其病種繁多且復(fù)雜，除了應(yīng)用常規(guī)的病理、IIF、DIF、鹽裂實(shí)現(xiàn)外，還需借助分子生物學(xué)的手段，即便如此目前還是有很多病例是診斷不完全的；對(duì)于表皮下水皰的患者，DIF（+）同時(shí)所有抗體（-）的患者需要借助免疫印跡（WB）的方法學(xué)來(lái)進(jìn)行確診，但同時(shí)WB不穩(wěn)定，抗體不容易檢測(cè)出來(lái)，這種情況下臨床需借助其他新的檢測(cè)手段。
楊教授應(yīng)用科室經(jīng)典PNP病例診治經(jīng)驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)對(duì)于天皰瘡患者若出現(xiàn)頑固性黏膜性損害時(shí)需要排除PNP，同時(shí)指出PNP臨床表現(xiàn)多樣性的特征，需要和典型病例進(jìn)行區(qū)分診斷；同時(shí)楊教授指出黏膜性類(lèi)天皰瘡，臨床診治較困難，首先口腔皮損取樣無(wú)法實(shí)現(xiàn)，加上黏膜性類(lèi)天皰瘡抗體陽(yáng)性率不高，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)抗體陰性，但是臨床癥狀符合疾病特點(diǎn)的情況，對(duì)此楊教授也想請(qǐng)線上的專(zhuān)家談?wù)剬?duì)于黏膜性類(lèi)天皰瘡是否還有更好的檢測(cè)手段。
最后楊教授對(duì)周興麗博士的第一個(gè)多形紅斑類(lèi)天皰瘡病例提出可加測(cè)Ⅶ型膠原抗體進(jìn)行明確診斷。
問(wèn)題2：對(duì)于黏膜性類(lèi)天皰瘡的患者，臨床如何精準(zhǔn)的進(jìn)行相關(guān)抗體的檢測(cè)以達(dá)到診斷疾病及精準(zhǔn)治療的目的？
四川大學(xué)華西醫(yī)院周興麗博士：
周興麗博士指出，黏膜性類(lèi)天皰瘡的靶抗原較多，臨床上部分患者以非皮膚癥狀首發(fā)，如出現(xiàn)眼睛、咽喉等癥狀。臨床上常用的皰病診斷方法，如組織病理直接及間接免疫熒光雖然可以協(xié)助推測(cè)判斷部分靶抗原，卻不能精確診斷。此外，由于市面上針對(duì)類(lèi)天皰瘡患者靶抗原檢測(cè)的抗體試劑盒局限（僅抗BP180/BP230抗體試劑盒）很少，因此免疫印跡可作為尋常靶抗原的一種方法。同時(shí)，目前部分第三方檢測(cè)公司可提供針對(duì)類(lèi)天皰瘡患者多種靶抗原的檢測(cè)，也不失為臨床醫(yī)生的選擇。
問(wèn)題3：天皰瘡治療之前需要進(jìn)行哪些檢查？
四川大學(xué)華西醫(yī)院周興麗博士：
周興麗博士結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)，指出天皰瘡患者在啟動(dòng)治療前需要完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。首先為了明確診斷，需要完善皮膚活檢，包括進(jìn)行組織病理以及免疫熒光等檢查，同時(shí)還可完善天皰瘡抗體檢測(cè)協(xié)助確診是否為天皰瘡。明確診斷后啟動(dòng)治療前首先需要評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度，然后對(duì)患者基礎(chǔ)狀況以及是否有傳染性疾病或者其它用藥禁忌進(jìn)行評(píng)估，主要包括體重、血壓、血糖、血/大小便常規(guī)、肝腎功、傳染性疾病指標(biāo)、影像學(xué)等檢查。總的來(lái)說(shuō)，啟動(dòng)治療前需要完善的檢查相對(duì)復(fù)雜，但是這對(duì)于評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度以及后續(xù)啟動(dòng)治療選擇用藥都非常重要，所以最終臨床需要根據(jù)患者后續(xù)會(huì)使用的藥物以及病人的基礎(chǔ)情況進(jìn)行相應(yīng)檢查的篩選。
問(wèn)題4：臨床上對(duì)于合并病毒感染或者腫瘤并且激素和免疫抑制劑治療存在各種禁忌的天皰瘡病人有什么好的治療建議？
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院楊寶琦教授：
楊寶琦教授表示，對(duì)于該類(lèi)病人臨床需抓主要矛盾，激素不能停用，免疫抑制劑需停用，同時(shí)需抗感染藥物治療，楊教授指出天皰瘡合并感染是臨床常見(jiàn)并發(fā)癥，需要引起重視，他引用合并呼吸道感染病例及皰疹病毒感染病例，指出對(duì)于合并病毒感染病人在用藥前后需要進(jìn)行病毒感染監(jiān)測(cè)，同時(shí)他指出早期治療感染對(duì)于患者預(yù)后很重要，臨床針對(duì)不同患者情況需具體分析，有必要時(shí)需內(nèi)科大夫會(huì)診協(xié)助治療。
問(wèn)題5：臨床上對(duì)于獲得性大皰性表皮松懈癥（EBA）的患者是如何進(jìn)行治療的？
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院楊寶琦教授：
楊教授介紹了EBA根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為兩個(gè)甲型，經(jīng)典型及炎癥型，臨床表現(xiàn)和BP類(lèi)似，最終需結(jié)合Ⅶ型膠原靶抗原結(jié)果進(jìn)行確診，他指出對(duì)于這類(lèi)疾病的治療氨苯砜是比較好的藥物，若患者無(wú)藥物使用禁忌的話可以考慮糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服氨苯砜，若氨苯砜不能口服可替換為秋水仙堿，這兩種藥物均屬于中性粒細(xì)胞活性抑制藥物，氨苯砜效果優(yōu)于秋水仙堿，同時(shí)楊教授結(jié)合病例，對(duì)于抗拒激素治療的患者可注射利妥昔單抗并短期內(nèi)口服激素類(lèi)藥物，也能達(dá)到比較好的治療效果。
四川大學(xué)華西醫(yī)院周興麗博士：
周興麗博士表示氨苯砜對(duì)于EBA患者有不錯(cuò)的效果，但使用氨苯砜需完善氨苯砜藥物基因檢測(cè)；對(duì)于臨床上病情嚴(yán)重的EBA患者，也可考慮嘗試使用利妥昔單抗。此外，周教授引用之前病例，指出該疾病組織病理也是以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要表現(xiàn)，因此也可以在排除患者用藥禁忌的情況下嘗試考慮JAK抑制劑治療。
問(wèn)題6：對(duì)于使用氨苯砜病人的長(zhǎng)期管理，有哪些經(jīng)驗(yàn)的分享？同時(shí)對(duì)于該類(lèi)藥物在患者治療中如何進(jìn)行使用，使用周期及何時(shí)考慮停藥？
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院楊寶琦教授：
楊教授表示，氨苯砜是IgA介導(dǎo)的大皰性皮膚病首選藥物，相對(duì)于激素類(lèi)藥物治療效果更好，用藥前需進(jìn)行HLA-B*1301基因檢測(cè)，用藥期間患者可能會(huì)有不良反應(yīng)的出現(xiàn)，包括藥物引起的超敏綜合癥（HLA-B*1301基因陰性可避免），同時(shí)引起病人貧血且發(fā)生率較高，個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞下降及肝功能異常的情況，其次，臨床需警惕病人出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥的情況，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，病人會(huì)出現(xiàn)耐受的情況，這時(shí)候貧血和血紅蛋白不會(huì)繼續(xù)下降，這類(lèi)病人可長(zhǎng)期維持治療，部分病人會(huì)出現(xiàn)膽紅素升高的情況，若膽紅素升高不超過(guò)2倍，可繼續(xù)用藥，若升高超過(guò)2倍需減少用藥劑量或者考慮停藥處理。
楊教授指出用藥治療周期因患者個(gè)體差異化不同而決定，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)可酌情減量，拉長(zhǎng)用藥間隔，也可持續(xù)維持治療，需根據(jù)患者用藥后狀態(tài)進(jìn)行綜合評(píng)估。
陳柳青教授總結(jié)
陳柳青教授首先非常感謝周興麗博士、楊寶琦教授對(duì)病例及臨床經(jīng)驗(yàn)的分享，同時(shí)陳教授介紹了本院科室對(duì)于皰病的診斷、治療及患者疾病管理的現(xiàn)狀，她依據(jù)科室臨床病例經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，對(duì)于皰疹樣皮炎的病人在沒(méi)有氨苯砜藥物使用的情況下使用柳氮磺吡啶治療也能達(dá)到很好的治療效果，肯定了老藥在皰病診斷中的重要性。
其次，陳教授在和本院其他臨床科室交流后，提出關(guān)于利妥昔單抗的使用臨床需留意用藥過(guò)程中患者發(fā)生感染的情況，需對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)監(jiān)測(cè)。
在激素的使用方面，陳教授分享了一些個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)，她認(rèn)為在利妥昔單抗治療的前提下進(jìn)行激素減量治療的策略是比較容易接受的，同時(shí)指出激素的累積計(jì)量和患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況息息相關(guān)，即使是安全劑量的激素（≤7.5mg）也不能排除感染和其他的風(fēng)險(xiǎn)，所以治療皰病的醫(yī)生如何管理患者對(duì)激素的不良反應(yīng)需要引起重視；其次，陳教授結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)提出小劑量及超小劑量激素維持治療臨床反饋效果較好；最后，陳教授提出以患者主訴為主的不良反應(yīng)，結(jié)合中藥治療可以起到減輕的作用。
在會(huì)議最后，陳教授感謝各位線上專(zhuān)家關(guān)于本次學(xué)術(shù)會(huì)議的分享，并強(qiáng)調(diào)了自身免疫性疾病的診斷在臨床診療中的重要性。
腎病月月壇（第25期） | 溶血尿毒綜合征的診斷與治療 
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